Původem litevský filmový režisér utekl se svým bratrem za druhé světové války z pracovního tábora a emigroval do New Yorku. Záhy si pořídil ruční 16mm kameru a stal se součástí západního avantgardního hnutí. Společně s Mayou Deren, Amosem Vogelem, Andym Warholem a dalšími formoval alternativní kulturu šedesátých let a ovlivnil řadu tvůrců, včetně Johna Waterse nebo Jima Jarmusche.
Režisér často natáčel deníkovou formou, zachycoval scény z běžného života, které v průběhu let nabyly rozměrů monumentálního autobiografického projektu složeného z krátkých videí i psaných prací – od snářů po poezii a anekdoty. I jeho nejznámější filmy jako Lost, Lost, Lost (1976) nebo As I Was Moving Ahead I Saw Occasional Glimpses of Beauty (2000) tak mají silně osobní povahu a vznikly právě střihem starších osobních materiálů.
Kromě vlastní filmové a literární tvorby se však Mekas intenzivně věnoval i filmům ostatních. Sám založil nebo se podílel na založení institucí, které pomáhaly podporovat a propagovat nezávislý film. Stál za vznikem vlivného newyorského časopisu Film Culture, který vycházel od roku 1955 až do konce devadesátých let a psal vlastní pravidelný sloupek pro týdeník Village Voice. Zároveň se podílel na vzniku distribuční sítě Film-Makers Cooperative zaměřující se na experimentální filmovou produkci a založil Anthology Film Archives – mezinárodní centrum pro archivaci undergroundového filmu a videa, které dodnes promítá experimentální snímky a představuje jejich nejrozsáhlejší sbírku. Jeho byt na Manhattanu byl svého času útočištěm mnoha nezávislých umělců. Při návštěvě New Yorku sem zavítal i Salvador Dalí, se kterým Mekas následně natočil film. Zkoušeli tady i Velvet Underground. Právě Mekas prý údajně seznámil Lou Reeda s Warholem, který potom produkoval první desku kapely.
Mekas také bojoval za prostor pro undergroundový film, který často čelil omezením a cenzuře. V roce 1964 byl dokonce zatčen a dostal podmínku za porušování mravních standardů kvůli promítání filmů Flaming Creatures (1963, r. Jack Smith) a Un Chant d’Amour (1950, r. Jean Genet). Oba snímky odvážně otevíraly téma homosexuality a rozvolňovaly genderové stereotypy. „Flaming Creatures nezískaly v New Yorku povolení k projekci a umělecké kino Gramercy je uvádělo zdarma, dokud se mu dařilo podporovat tuto aktivitu z dobrovolných příspěvků. Na festivalu v Knokke-le-Zoute v roce 1963 bylo zakázáno film uvést, ale Jonas Mekas vnikl do projekční kabiny a pouštěl film tak dlouho, dokud nevypnuli proud,“ píše filmový historik David Bordwell.
V rozhovoru z roku 2010 Mekas vysvětluje, že avantgardu vnímá jako předvoj právě kvůli provokativnímu zkoumání neznámého, něčeho, co míří do budoucnosti a na co si lidé zatím nezvykli: „V přední linii udeří většina kulek. Většina útoků je proti přední linii. Je to oblast, u níž jsem cítil potřebu chránit ji před všemi těmi kritiky a útoky. A to byla moje funkce, pomáhat tomu velmi křehkému novému rozvoji.“